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| 0.98 | The title is: 薄荷醇靶向TRPM8的作用机制与生物学效应研究 |
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Title: 薄荷醇靶向TRPM8的作用机制与生物学效应研究
薄荷醇靶向TRPM8的分子结合机制与通道激活特性
薄荷醇靶向TRPM8的分子结合机制主要依赖于与通道特定氨基酸残基的相互作用，其激活特性表现为浓度依赖性、电压敏感性及立体异构体差异，同时受通道磷酸化修饰和脱敏调控的影响。
薄荷醇与TRPM8关键残基的相互作用及立体异构体结合特性
| 研究内容 | 具体发现 | 参考文献 |
|---|---|---|
| 关键结合残基 | TRPM8的Y745（S1段）、R842（S4段）为关键残基；Y745H/R842H突变显著降低薄荷醇诱导的电流响应，冷敏感性不受影响 | [1][2][3] |
| (-)-薄荷醇结合模式 | 羟基与R842侧链形成氢键，异丙基与I846（S4区域）相互作用（距离<4Å） | [4][3] |
| (+)-新薄荷醇结合特性 | 羟基取向改变，无法与R842形成氢键，结合能降低 | [4] |
| (+)-新异薄荷醇结合特性 | 异丙基方向相反但仍与I846接触，结合能略低于(-)-薄荷醇 | [4] |
| Y745残基功能验证 | Y745H突变体通道在所有电位下对薄荷醇完全不敏感（钙成像、膜片钳证实） | [5] |
分子对接实验进一步明确了(-)-薄荷醇的特异性结合方式，其羟基与R842的氢键作用及异丙基与I846的近距离相互作用是核心机制[4][3]。此外，TRPM8的C末端TRP结构域参与结合过程：Ser1040和Ser1041位点的磷酸化修饰可调节通道脱敏特性[6]；慢性吗啡处理通过MOR-PKCβ信号通路磷酸化该位点，能抑制脱敏并增强通道对薄荷醇和冷刺激的敏感性[6]。
在激活特性方面，稳定表达hTRPM8的HEK293细胞中，游离或包封的薄荷醇均以浓度依赖方式升高胞内Ca²⁺浓度，且该效应可被AMTB（10μM）完全阻断[7]。(-)-薄荷醇激活野生型TRPM8的EC₅₀约为185.4±69.4μM，为部分激动剂（P₀max=0.81±0.03）[3]；不同立体异构体中，(-)-薄荷醇的EC₅₀（62.64±1.2μM）显著低于(+)-新薄荷醇（206.22±11.4μM）[4]。凝胶支撑液滴双层体系测得的EC₅₀值（60.9μM、45.4μM、70.7μM）与文献报道的53至101μM范围相近[8]。电压依赖性上，薄荷醇作为I型激动剂通过稳定开放状态减缓失活动力学，表现为复极化后缓慢衰减的尾电流[9]；通道激活后存在Ca²⁺依赖性脱敏，PIP₂结合可维持开放概率并减轻脱敏，PIP₂缺失则促进脱敏[10]。在体实验中，0.1% DMSO处理的C纤维对300μM薄荷醇的反应为每2分钟发放8.6±2.9个动作电位，10μM AMG2850预处理可完全抑制该发放（n=22；p=0.005）[11]。此外，250μM薄荷醇以5分钟间隔连续应用会产生自脱敏，10分钟间隔时脱敏可消退[12]。
TRPM8介导的薄荷醇对温度感知与体温调节的影响
TRPM8作为冷感觉和薄荷醇敏感性的核心分子，其功能及调控机制在体外实验、动物模型和人体研究中均得到验证。早期体外实验显示，iPLA2抑制剂BEL可消除TRPM8对icilin的反应，但不影响其对薄荷醇的反应[13]；该通道对15-25°C低温高度敏感，25-35°C范围内温度敏感性较低（Q10约为3）[14]。动物模型研究进一步证实其生理作用：TRPM8敲除（TRPM8-/-）小鼠的冷感受器对冷刺激的动作电位频率不再增加，行为学上表现出冷刺激检测缺陷和薄荷醇神经敏感性降低[14][15]；大鼠牙本质细胞中100μM薄荷醇可激活TRPM8并诱导胞内Ca²⁺浓度升高，此效应可被特异性拮抗剂5-苄氧基色胺盐酸盐抑制[16]。此外，TRPM8在C纤维中特异性表达，通过初级传入感觉神经元介导环境冷刺激（26°C以下）和薄荷醇的冷感觉，而TRPA1对薄荷醇呈双模态作用（低浓度激活、高浓度可逆性阻断），是并列的高敏感性薄荷醇受体[17]。
TRPM8相关冷感觉与薄荷醇效应的动物行为学研究结果
| 研究对象 | 干预方式 | 实验条件 | 行为学效应 | 引用 |
|---|---|---|---|---|
| 小鼠 | 足底注射薄荷醇 | 2.5-25mg剂量 | 剂量依赖性冷超敏，8.3mg与25mg效果相似，10mg及以下剂量效果不稳定 | [13] |
| TRPM8-/-小鼠 | 足底注射薄荷醇 | - | 冷超敏反应仍存在 | [13] |
| TRPA1-/-小鼠 | 足底注射薄荷醇 | - | 冷超敏反应消失 | [13] |
| 大鼠 | 薄荷醇处理 | 10°C环境 | 面部接触次数显著增加，舔舐/面部接触比值及每次接触持续时间降低（冷痛觉过敏） | [18] |
| 大鼠 | 薄荷醇处理 | 24°C、-4°C环境 | 无显著行为学效应 | [18] |
| ION-CCI大鼠 | 10%薄荷醇皮下注射 | 17°C环境 | 总接触时间显著减少，接触次数增加（冷超敏） | [19] |
| 假手术大鼠 | 10%薄荷醇皮下注射 | 17°C环境 | 仅接触次数增加，总接触时间无显著变化 | [19] |
| 大鼠 | 薄荷醇处理 | 7°C环境 | 舔舐/面部接触比值显著降低（冷温度行为反应抑制） | [20] |
| 大鼠 | 局部涂抹薄荷醇（1%、10%、40%） | - | 热缩足潜伏期呈浓度依赖性增加，40%组与其他浓度组差异显著 | [21][22] |
| 大鼠 | 局部涂抹薄荷醇（0.01%-40%） | 15°C vs 30°C偏好测试 | 双相效应：高浓度（10%、40%）减少30°C板停留时间（冷感觉减退）；低浓度（0.01%-1%）增加停留时间（冷感觉过敏） | [21][22] |
人体研究中，薄荷醇通过调节温度感知发挥舒适化作用：含薄荷醇的GMT制剂可降低运动后温度感知评分（TS）[23]；口服-1°C冰泥饮料（含薄荷醇）的Pre-60组（运动前1小时饮用）在40min、45min和60min时TS显著低于对照组[24]；外用薄荷醇凝胶呈剂量依赖性降低TS，高（H）、中（M）剂量组30分钟内TS显著低于安慰剂组[25]；4.13%薄荷醇凝胶暴露不同体表面积后，参与者热感觉评分快速下降，大（L）、中（M）体表面积组冷感觉显著低于安慰剂组和小（S）体表面积组[26]。
体温调节方面，薄荷醇的作用因给药方式和模型而异：大鼠腹部涂抹1%薄荷醇悬浮液20分钟后，冷却过程中的体温调节反应潜伏期、阈值温度及产热/散热参数无显著变化[27]；口服8-20mg/kg薄荷醇对Wfs1KO和野生型（WT）小鼠体温无影响，但Wfs1KO小鼠10mg/kg剂量下耗氧量、CO₂产生量和产热量显著升高（12小时达峰值）[28]；外用薄荷醇凝胶可剂量依赖性逆转体温下降，高、中剂量组体温储存反应显著大于安慰剂组[25]。此外，薄荷醇可上调高血压大鼠下丘脑前区Trpm8表达（约两倍）且冷却后维持高水平[27]；4.13%薄荷醇凝胶暴露后皮肤血流量快速持续降低，各体表面积组均显著低于安慰剂组[26]。
薄荷醇通过TRPM8调控的钙信号及相关生理病理效应
薄荷醇作为TRPM8激动剂，可通过激活TRPM8调控多种细胞的胞内钙信号，并介导相应生理病理效应。电压门控动力学研究显示，薄荷醇作为I型TRPM8激动剂，通过稳定通道开放构象减慢门控动力学，表现为复极化后缓慢衰减的内向尾电流，从而增强可兴奋细胞的钙内流[9]。此外，Pirt蛋白可调节TRPM8对薄荷醇的亲和力，在32℃下，TRPM8单独表达时的EC₅₀为570 ± 17 μM，而与Pirt共表达时EC₅₀降至180 ± 16 μM，显著增强薄荷醇诱导的钙信号[29]。
不同细胞类型中薄荷醇诱导的TRPM8介导钙信号特征
| 细胞类型 | 薄荷醇处理条件 | 钙信号特征及调控效应 | 相关调控剂及作用 | 文献 |
|---|---|---|---|---|
| HEK293-hTRPM8细胞 | 浓度依赖性处理 | 胞内Ca²⁺浓度呈浓度依赖性升高 | 效应可被TRPM8拮抗剂AMTB（10 µM）完全阻断 | [7] |
| 人胚胎干细胞（hESC） | 19.2 µM | 诱导Ca²⁺峰值，TRPM8是主要介导者 | TRPM8抑制剂TC-I 2014抑制约85%，TRPA1抑制剂AM0902仅抑制约43% | [30] |
| 大鼠背根神经节（DRG）神经元 | 200 μM | 激活TRPM8并诱导Ca²⁺响应，紫杉醇处理后响应幅度显著降低 | - | [31] |
| 人膀胱癌T24细胞 | 剂量依赖性处理 | 诱导胞内Ca²⁺浓度升高，TRPM8沉默后响应显著减弱 | - | [32] |
| 人前列腺癌LNCaP细胞 | - | 内质网定位TRPM8激活后诱导内质网钙释放，伴随质膜钙库操纵性通道介导的钙内流 | - | [33] |
| 大鼠主动脉血管平滑肌细胞 | - | 舒张效应依赖TRPM8介导的钙内流 | 无细胞外Ca²⁺或Ni²+存在时效应消除，不受L型钙通道阻滞剂硝苯地平影响 | [33] |
| TRPM8稳定表达HEK293细胞 | - | 激活TRPM8的EC₅₀为3.8 μM | - | [34] |
薄荷醇通过TRPM8调控的钙信号可介导多种生理病理效应。在气道上皮细胞（HBEC）中，基底侧1 mM薄荷醇处理可快速升高胞内Ca²⁺（浓度≥1 mM时显著），该效应被AMTB（30 µM）阻断；长期处理（24 h）进一步导致纤毛摆动频率（CBF）降低、气道表面液（ASL）体积减少，同时上调IL1B、TNFA mRNA及MUC5AC蛋白表达，而TRPM8拮抗剂AMG333可逆转上述所有效应[35]。在人神经胶质瘤细胞（DBTRG）中，薄荷醇（100 μM）诱导的Ca²⁺升高可激活BK通道，进而促进细胞迁移；该钙信号及迁移效应可被BK通道抑制剂paxilline或TEA阻断[36]。hESC中，μM级薄荷醇通过TRPM8介导的钙信号抑制细胞集落生长并诱导细胞凋亡（激活caspase-3），而TRPM8抑制剂可部分逆转该效应[30]。在血管平滑肌细胞（VSMC）中，薄荷醇（300 μM）激活SR定位的TRPM8，促进SR Ca²⁺释放并介导线粒体Ca²⁺摄取，从而拮抗血管紧张素II（Ang II）诱导的胞质Ca²⁺内流及线粒体Ca²⁺过载，改善线粒体呼吸功能并减少ROS生成，最终在体内通过抑制ROS介导的RhoA/Rho激酶通路激活，减轻冷刺激或Ang II诱导的血管收缩及高血压[37]。在大鼠成牙本质细胞中，TRPM8特异性激动剂WS3（10 µM）诱导的Ca²⁺升高依赖于胞外Ca²⁺内流，且冷刺激（35℃降至22℃）诱导的Ca²⁺响应可被TRPM8拮抗剂5-BOT阻断[16]。此外，薄荷醇激活TRPM8还可抑制TRPV1功能，如DRG神经元中预激活TRPM8可降低TRPV1介导的钙信号，从而逆转CFA诱导的热痛敏[31]。在抗病毒方面，HeLa细胞经1 mM薄荷醇预处理后，TRPM8激活通过抑制TRPV1介导的线粒体分裂（降低pDRP1水平），减少柯萨奇病毒B（CVB）感染，同时保留MAVS表达并上调IRF3、IRF7，增强抗病毒免疫[38]。在大鼠慢性神经病理性疼痛模型（CCI）中，薄荷醇处理损伤侧爪可诱发显著的伤害性行为（舔爪、缩爪），该效应与冷痛觉过敏的发展时程一致，提示神经损伤后TRPM8激活可介导伤害性感受[39]。在人恶性黑色素瘤G-361细胞中，薄荷醇通过激活TRPM8介导钙内流，调控细胞周期并诱导细胞死亡[33]。人膀胱癌T24细胞中，薄荷醇通过TRPM8诱导的钙信号降低细胞活力，并呈剂量依赖性诱导线粒体膜电位去极化[32]。人前列腺癌DU145细胞中，薄荷醇激活TRPM8可降低细胞增殖和迁移能力[33]。在人结肠癌细胞Caco-2中，薄荷醇处理可诱导细胞凋亡，表现为DAPI染色阳性的凋亡细胞核及caspase-3激活[40]。
需要注意的是，部分细胞中薄荷醇诱导的钙信号可能不依赖TRPM8，如Du 145前列腺癌细胞中，500 µM薄荷醇可诱发Ca²⁺振荡，但CRISPR/Cas9敲除TRPM8后响应无显著变化，且TRPM8特异性激动剂icilin未诱导明显Ca²⁺信号[41]，提示细胞类型差异可能影响薄荷醇-TRPM8-钙信号通路的作用模式。此外，在大鼠DRG中，薄荷醇（100 µM）诱导的钙响应细胞比例在神经损伤后无显著变化[39]。在TNF-α处理的细胞中，薄荷醇诱导的钙响应细胞数量、平均幅度及持续时间与对照组无显著差异[42]。薄荷醇还可诱导TRPM8自脱敏，如250 μM薄荷醇以5分钟间隔连续应用时出现显著脱敏，而10分钟间隔时脱敏效应消失[12]。
TRPM8依赖的薄荷醇镇痛与抗炎作用及机制
薄荷醇靶向TRPM8的作用具有浓度和病理状态依赖性特征，其镇痛与抗炎效应涉及外周、中枢及免疫细胞层面的多维度调控，并依赖TRPM8通道的介导。
薄荷醇靶向TRPM8的浓度/病理状态依赖性效应及相关实验证据
| 作用场景 | 实验模型/条件 | 具体效应 | 文献引用 |
|---|---|---|---|
| 生理条件（高浓度） | 大鼠实验（10°C环境） | 总面部接触次数增加，舔舐与面部接触比率及每次接触持续时间减少，表现出冷痛觉过敏；24°C和-4°C下无显著效应 | [18] |
| 生理条件（高浓度） | 人体实验（舌部预处理） | 显著提高冷痛感知强度，多数受试者选择处理侧为更痛侧 | [43] |
| 生理条件（高低浓度差异） | DRG/三叉神经节（体外） | 低至中等浓度激活TRPM8产生清凉感；高浓度通过TRPM8致敏诱导冷痛觉过敏 | [44] |
| 病理条件（镇痛） | 神经损伤/化学刺激模型 | 激活TRPM8减轻机械异常性疼痛和热痛觉过敏 | [44] |
| 病理条件（镇痛依赖性） | TRPM8敲除小鼠（多种疼痛模型） | L-薄荷醇对急性热痛、辣椒素/丙烯醛诱导痛、CFA诱导机械痛觉过敏的镇痛作用依赖TRPM8 | [45] |
| 病理条件（镇痛依赖性） | TRPM8特异性激动剂WS-12 | 镇痛效应依赖TRPM8，且可被纳洛酮减弱 | [45] |
镇痛机制上，外周层面薄荷醇可阻断钠通道和钙内流[44]；DRG神经元实验显示，400μM薄荷醇可增加微型兴奋性突触后电流（miniature EPSC）的频率和振幅，而μ阿片受体激动剂DAMGO可降低该电流频率，δ和κ阿片受体激动剂无此效应[46]。中枢层面，薄荷醇镇痛需要中枢II/III组代谢型谷氨酸受体（mGluR）与内源性κ阿片信号通路的协同作用[44]。此外，神经损伤后DRG中TRPM8的表达变化与薄荷醇作用相关：CCI小鼠DRG中TRPM8 mRNA水平在损伤后14天显著降低，TRPM8阳性神经元比例从约7%降至5%，但TRPM8与CGRP、IB4或NF200的共表达模式及对冷和薄荷醇的响应神经元比例无明显变化[39]。
抗炎方面，薄荷醇的TRPM8依赖性效应延伸至免疫细胞：RAW 264.7巨噬细胞中，薄荷醇通过剂量依赖性抑制NF-κB和Akt磷酸化，下调脂多糖（LPS）诱导的炎症细胞因子产生[47]；单纯疱疹病毒性角膜炎（HSK）模型中，结膜下注射薄荷醇可减轻野生型小鼠角膜症状，但对TRPM8−/−小鼠无效[48]；人单核细胞体外实验也显示薄荷醇可抑制炎症介质生成，可能部分通过激活免疫细胞上的TRPM8介导[49]。
薄荷醇靶向TRPM8的组织特异性效应与疾病干预潜力
薄荷醇作为TRPM8激动剂在不同组织中表现出显著的特异性效应，其机制与疾病干预潜力已在多项研究中得到验证。以下为其在各组织/疾病领域的效应及机制总结：
薄荷醇在不同组织/疾病中的效应、机制及干预措施
| 组织/疾病领域 | 效应及机制 | 干预措施/条件 | 引用 |
|---|---|---|---|
| 呼吸道上皮细胞 | 上调HBEC的TRPM8 mRNA表达，介导钙内流；长期处理降低CBF、减少ASL体积，上调IL1B、TNFA mRNA及MUC5AC蛋白水平；AMG333可逆转上述效应 | 基底侧给予1 mM薄荷醇；长期处理（24 h）；雾化薄荷醇；TRPM8拮抗剂AMTB（30 µM）、AMG333干预 | [35] |
| 抗病毒（CVB） | 抑制CVB感染，降低病毒EGFP表达和VP1蛋白水平；机制与激活TRPM8后抑制TRPV1介导的线粒体分裂、保留MAVS表达及上调IRF3/IRF7相关；降低胰腺病毒滴度约69%，减轻胰腺炎症损伤 | HeLa细胞1 mM薄荷醇预处理1 h；小鼠口服薄荷醇（100 mg/kg/天） | [38] |
| 代谢（脂肪细胞） | 激活TRPM8诱导UCP1转录、线粒体伸长及脂质代谢；促进线粒体向脂滴定位、脂解、β-氧化及UCP1表达；Ca²+诱导的线粒体ROS激活UCP1 | - | [50][51] |
| 代谢（动物整体） | 增加基础代谢率、非颤抖性产热、耗氧量、运动耐力及脂肪酸氧化，降低腹部脂肪百分比；预防高脂饮食诱导的肥胖、葡萄糖不耐受等；下丘脑激活释放胰高血糖素促进分解代谢；TRPM8多态性与肥胖相关 | - | [51] |
| 代谢（人类） | 口服效果有限，局部应用可增加核心体温和代谢率 | 口服薄荷醇及其他TRPM8激动剂；局部应用 | [51] |
| 代谢（小鼠局部） | 脂肪组织中浓度达339.74 µM（30 min时），上调棕色化标志物（PPARGC1A、UCP1）和线粒体复合物基因表达 | 局部应用薄荷醇 | [52] |
| 肠道炎症（结肠炎） | 减轻DSS诱导的结肠炎（减少体重丢失、结肠缩短及黏膜损伤）；机制为激活DRG神经元TRPM8抑制TAC1表达和SP释放；TRPM8敲除或AMTB可阻断效应 | 薄荷醇灌肠 | [53] |
| 眼部疾病（HSK） | 降低角膜像素强度和血管生成，减少CD11b+ Ly6G+细胞浸润；TRPM8−/−小鼠无此效应 | 结膜下注射薄荷醇 | [48] |
| 眼部疾病（干眼） | 增加健康受试者和干眼患者的TMV及BUT；重复应用（每日两次，持续2周）改善DEQS评分、TMV和BUT；效应依赖TRPM8 | 含薄荷醇的一次性眼睑加热蒸汽仪（DELW）单次应用10分钟；重复应用 | [54] |
| 神经保护（MCAO模型） | 减少梗死体积38.52%，改善运动功能；效应依赖TRPM8，可被AMTB或利多卡因阻断 | 小鼠爪部局部应用16%薄荷醇 | [55] |
| 皮肤疾病（AD） | 下调SP表达，缓解瘙痒；辅助FK506增强皮肤渗透并减轻炎症 | 薄荷醇与樟脑形成的低共熔物（MCE） | [56] |
| 皮肤疾病（皮瓣存活） | 显著增大皮瓣存活面积，维持MCFA稳定 | 含10%薄荷醇的乳膏局部应用 | [57] |
| 骨关节炎（软骨细胞） | 上调MMP-1、MMP-3、MMP-13及iNOS表达 | - | [58] |
| 前列腺癌骨转移 | 潜在治疗作用 | - | [59] |
| 角膜冷敏感细胞 | 致敏效应在行为学上未观察到性别差异相关的眼擦拭反应 | - | [60] |
| 口腔感觉 | TRPM8不参与水溶性薄荷醇的厌恶性口腔感觉反应 | - | [15] |
| 膀胱组织 | 抑制膀胱条的EFS及卡巴胆碱诱导的收缩；浓度依赖性松弛KCl预收缩的膀胱条（与钾通道无关）；增加排尿频率、降低膀胱容量及排尿压力 | 300 µM薄荷醇处理；在体膀胱测压 | [61] |
| 前列腺癌细胞（DU145） | 激活TRPM8诱导G0/G1期阻滞，降低细胞增殖和迁移能力 | - | [62][63] |
| 膀胱癌细胞（T24） | 通过TRPM8介导钙内流，剂量依赖性降低细胞活力，诱导线粒体膜去极化 | - | [32] |
| 黑色素瘤细胞 | 下调TRPM8表达，诱导细胞死亡（IC50=12 µM） | - | [64] |
| 血管平滑肌细胞（VSMCs） | 激活TRPM8抑制Ang II诱导的钙内流和线粒体钙超载，改善线粒体呼吸功能并减少ROS生成；饮食补充减轻冷刺激或Ang II诱导的高血压及血管收缩 | -；饮食补充薄荷醇 | [37] |
| 乳腺上皮细胞（MECs） | 抑制β-酪蛋白分泌，诱导大脂滴（CLDs）形成，失活STAT5和mTOR信号通路；哺乳期小鼠给药降低pSTAT5、pmTOR水平及相关基因表达 | 1 mM薄荷醇处理；哺乳期小鼠给药 | [65] |
| 肝脏代谢（糖尿病大鼠） | 降低血糖水平，增加胰岛素分泌，改善肝脏糖代谢酶活性及胰腺β细胞功能，促进胰岛素阳性细胞再生 | 薄荷醇（25、50、100 mg/kg/天）给药 | [66] |
| 味觉相关唾液腺 | 刺激唾液的蛋白质浓度及胱抑素、富脯氨酸蛋白等个体蛋白条带强度与对照组无显著差异 | 250 ppm薄荷醇刺激 | [67] |
| 气管平滑肌 | 剂量依赖性松弛甲胆碱预收缩的气管条，并抑制EFS诱导的收缩 | 薄荷醇（10⁻⁵ M、10⁻⁴ M）处理 | [68] |
值得注意的是，TRPM8通道的调控是薄荷醇等单体化合物发挥作用的核心机制之一，相关效应还涉及PRDM16、PGC-1α、PPARγ、SIRT1、AMPK、β3-肾上腺素能受体、TRPV1等通路的协同参与[69]。
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